科学家发现富含多巴胺的大脑通路可刺激可卡因寻求行为

匹兹堡大学的研究人员最近发现了特定大脑通路如何影响可卡因成瘾的见解。这项研究发表在《神经药理学》杂志上，发现从腹侧被盖区（与奖励相关的大脑区域）到基底外侧杏仁核（联想学习的关键区域）的多巴胺信号在个人如何学会将环境线索与可卡因的影响联系起来方面发挥着重要作用。

这项新研究旨在研究大脑的哪些机制使得某些环境线索触发吸毒者寻求毒品的行为。吸毒成瘾不仅限于药物的直接影响，因为反复使用会在吸毒和特定环境线索之间建立起紧密联系。

例如，正在戒毒的人可能只要看到自己曾经吸毒的地方就会产生强烈的渴望。通过研究大脑如何学习这些关联，研究人员希望找到减少复发机会的方法，从而可能带来更有效的治疗方法。

先前的研究表明，杏仁核（大脑中与记忆和情绪反应相关的区域）参与学习线索与可卡因等成瘾性药物的影响之间的关联。多巴胺是一种化学信使，通常与奖励和愉悦感有关，它在这一学习过程中起着重要作用。

腹侧被盖区是大脑中富含多巴胺的区域，它将多巴胺传送到基底外侧杏仁核，支持与这些线索相关的学习和记忆。然而，尚不清楚这种多巴胺通路对药物相关习惯的早期形成有多么直接的影响，因此该团队专注于研究这种联系。

“长期以来，人们一直在研究多巴胺在奖励和调节滥用药物引起的积极情绪方面的效果。然而，多巴胺的这些作用主要归因于其在大脑纹状体区域的作用，尽管多巴胺也向杏仁核等其他大脑区域投射了强大的信号，”研究作者、匹兹堡大学精神病学副教授玛丽·托雷格罗萨说。

“我们确实知道杏仁核对于学习与奖励相关的环境刺激的关联很重要（例如，在巴甫洛夫的狗中，铃铛预测食物），但多巴胺投射到杏仁核是否是与可卡因寻求相关的奖励或学习成分所必需的尚不清楚。因此，我们进行了实验，以确定当老鼠学会按压杠杆以获得可卡因注射时，当它们形成刺激-可卡因关联时，以及当它们学会将某个位置与可卡因的奖励效果联系起来时，如果我们关闭杏仁核的多巴胺投射会发生什么。”

研究人员对成年雄性和雌性 Sprague Dawley 大鼠进行了研究，由于其与人类大脑功能相似，因此是神经科学研究中的常见模型。该研究使用了一种称为化学遗传学的技术，该技术使研究人员能够用药物控制特定的大脑通路。在这种情况下，他们修改了腹侧被盖区中与基底外侧杏仁核相连的多巴胺神经元，使它们能够在各种测试中激发或抑制这些通路。

研究人员进行了多项实验，观察多巴胺通路如何影响可卡因的自我给药。在主要实验中，训练大鼠按压杠杆以接受可卡因注射。在学习期间，一些大鼠从腹侧被盖区到基底外侧杏仁核的多巴胺信号受到抑制，而另一些大鼠的这条通路则受到刺激。为了测量大鼠是否在药物提示和可卡因之间建立了联系，研究人员观察了大鼠在仅有光或声音提示的情况下按压杠杆的频率。

此外，研究人员还测试了老鼠对与可卡因相关地点的偏好，以评估抑制多巴胺通路是否会影响它们对毒品的总体渴望，而不是基于线索的渴望。在这些测试中，研究人员观察了在双室装置的一部分中接受可卡因的老鼠，以了解它们是否更喜欢可卡因配对的那一侧，即使没有毒品。

研究人员发现，在最初服用可卡因期间抑制腹侧被盖区到基底外侧杏仁核的多巴胺信号，可以减少大鼠获得可卡因的习惯。这种抑制还会削弱可卡因相关线索在之后引发吸毒行为的能力。换句话说，一旦这些大鼠学会将线索与可卡因联系起来，它们对线索的反应就会减少。

托雷格罗萨告诉 我们：“我们的研究结果的主要结论是，多巴胺向杏仁核的投射对于产生强烈的可卡因服用行为是必不可少的。”“在我们的模型中，老鼠可以每天按压杠杆来接受可卡因注射，这通常会导致老鼠持续大量按压杠杆来获得可卡因。然而，如果没有多巴胺信号向杏仁核发出，老鼠就不会按压杠杆来获得可卡因，并且对与可卡因相关的刺激的学习能力很弱。”

有趣的是，多巴胺抑制的效果只针对基于线索的反应，而不是药物本身。当给大鼠喂食可卡因而没有任何伴随线索时，大鼠的行为与对照组相同。这种区别表明，多巴胺投射到基底外侧杏仁核对于形成药物线索关联至关重要，但不影响可卡因的主要奖励。

托雷格罗萨说：“可卡因服用的影响似乎更多地与学习过程有关，而不是改变可卡因的奖励特性，因为即使向杏仁核发出的多巴胺信号被中断，老鼠仍然能够学会将某个位置与可卡因的影响联系起来。”

另一方面，在可卡因自我给药期间刺激腹侧被盖区和基底外侧杏仁核之间的多巴胺通路可增强大鼠对药物线索的反应，从而强化可卡因寻求行为。刺激后对线索的敏感度增加表明，加强这种多巴胺通路可以使环境信号更有效地驱动寻求药物的行为。

“最令人惊讶的发现之一是，杏仁核中的多巴胺信号对于获得对可卡因和可卡因相关刺激的强烈杠杆反应尤为重要。但如果大鼠正常地获得可卡因寻求能力，并在可卡因刺激寻求测试中抑制多巴胺投射，大鼠的行为不会受到影响，”托雷格罗萨补充道。“换句话说，一旦大鼠学会了这种关联，杏仁核中的多巴胺就不再需要了，这是我们没有预料到的。”

然而，与所有研究一样，这项研究也有局限性。由于这项研究使用的是老鼠，因此直接应用于人类需要谨慎。尽管老鼠模型通常能以类似的大脑机制准确预测人类行为，但人类的成瘾体验涉及社会、环境和心理因素的更复杂相互作用。

未来的研究可以进一步探究这种多巴胺通路在成瘾中的具体作用。研究可能会探索类似的通路是否会影响其他成瘾物质，以及不同的个人特征如何影响对环境线索的敏感性。

这些通路可能是旨在减少物质滥用障碍康复者中线索触发因素的疗法的有希望的目标。由于传统疗法通常难以应对环境触发因素引起的复发，因此确定参与这一学习过程的特定通路可能会使针对这些神经回路的新疗法成为可能，而不会影响整个奖励系统。

托雷格罗萨说：“我们的长期目标是了解驱动不良药物使用行为的回路，以便可以针对这些回路治疗药物使用障碍。”

这项研究的作者是 Dana M. Smith 和 Mary M. Torregrossa，题为“腹侧被盖区多巴胺向基底外侧杏仁核投射支持获得可卡因自我给药”。